Przeciwdepresyjne stosowanie w ciąży i ryzyko wad serca AD 7

Dane pochodzą z analizy Medicaid Analytic za okres 2000-2007. W nieskorygowanych analizach względne ryzyko wad wrodzonych serca wynosiło 1,25 z SSRI (95% przedział ufności [CI], 1,13 do 1,38), 0,98 z tricyklicznymi antydepresantami (95% CI, 0,72 do 1,32), 1,51 z SNRI (95% CI 1,20 do 1,90), 1,19 z bupropionem (95% CI, 0,95 do 1,49) i 1,46 z innymi antydepresantami (95% CI, 1,16 do 1,83) (Figura 1). Zwiększone ryzyko zaobserwowano dla wszystkich trzech podtypów wad wrodzonych serca w większości grup ekspozycji (Ryc. 2).
Ograniczenie kohorty do kobiet z rozpoznaniem depresji wyraźnie osłabiło skojarzenia (ryc. i ryc. 2). Read more „Przeciwdepresyjne stosowanie w ciąży i ryzyko wad serca AD 7”

Przeciwdepresyjne stosowanie w ciąży i ryzyko wad serca AD 6

Wybrane charakterystyki kohortowe kobiet z ekspozycją na SSRI podczas pierwszego trymestru i kobiet bez ekspozycji na lek przeciwdepresyjny. W porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały antydepresantu, kobiety, które wypełniły receptę na lek przeciwdepresyjny, były starsze, miały większe zastosowanie w opiece zdrowotnej i częściej były białe, stosowały inne leki psychotropowe, miały przewlekłą chorobę (w szczególności nadciśnienie lub cukrzyca) i stosować podejrzane teratogenne leki (Tabela 1). Wyjściowa charakterystyka była bardziej jednorodna w analizach porównujących użytkowników różnych klas leków przeciwdepresyjnych niż w analizach porównujących użytkowników leków przeciwdepresyjnych z niewydajnymi (tabele od S5 do S13 w Dodatku uzupełniającym). Ryzyko wystąpienia wad rozwojowych serca
Tabela 2. Tabela 2. Bezwzględne ryzyko wrodzonych wad rozwojowych serca u niemowląt urodzonych przez matki z lekiem przeciwdepresyjnym i niemowląt urodzonych na matkach bez narażenia, zgodnie z kategorią leków przeciwdepresyjnych w ogólnej kohorcie. W sumie zdiagnozowano wady serca u 6403 niemowląt, które nie były narażone na działanie przeciwdepresyjne w pierwszym trymestrze ciąży (72,3 wady serca na 10 000 niemowląt), w porównaniu z 580 niemowlętami, które były narażone (90,1 wad serca na 10 000 niemowląt). Read more „Przeciwdepresyjne stosowanie w ciąży i ryzyko wad serca AD 6”

Przeciwdepresyjne stosowanie w ciąży i ryzyko wad serca AD 5

We wszystkich przypadkach mniej niż 0,5% leczonych kobiet i mniej niż 0,1% nieleczonych kobiet włączono do opuszczonych warstw. W analizach potwierdzających użyliśmy algorytmu wielowymiarowej skłonności do oceny, który ocenia tysiące diagnoz, procedur i kodów roszczeń aptecznych w celu identyfikacji i ustalenia priorytetów dla zmiennych towarzyszących, które służą jako proxy dla niezmierzonych czynników zakłócających. Łącznie wybrano 200 empirycznie zidentyfikowanych czynników zakłócających i połączono je z współzmiennymi zidentyfikowanymi przez badacza w celu poprawy dostosowania w przypadku zakłóceń.30 Nie dokonano żadnych korekt w przypadku wielokrotnych porównań.
Przeprowadziliśmy wstępnie zdefiniowane analizy podgrup i wrażliwości w celu oceny rzetelności pierwotnych wyników (w przypadku wad wrodzonych serca). Ponieważ badana kohorta była młodsza i bardziej zróżnicowana rasowo niż kohorty w poprzednich badaniach, 13,14 testowaliśmy pod kątem modyfikacji efektu w zależności od wieku (<30 lat w porównaniu do .30 lat) i rasy lub grupy etnicznej (biała, a nie biała). Przeprowadzono analizy odpowiedzi na dawkę dla niskich, średnich i wysokich dawek leków przeciwdepresyjnych, stosując pierwszą i najwyższą dawkę (Tabela S4 w Dodatku Dodatkowym) .31 W analizie SSRI, rozwarstwialiśmy analizę zgodnie z zastosowaniem właśnie tego lek w porównaniu do stosowania wielu klas antydepresantów.
Aby ocenić wpływ potencjalnej błędnej klasyfikacji narażenia, zredefiniowaliśmy status ekspozycji jako wypełniony jednym lub większą liczbą recept podczas pierwszego trymestru (w porównaniu z dniami dostawy pokrywającymi się z pierwszym trymestrem); przedefiniowaliśmy grupę referencyjną jako kobiety bez ekspozycji na antydepresanty w czasie ciąży. Read more „Przeciwdepresyjne stosowanie w ciąży i ryzyko wad serca AD 5”

Przeciwdepresyjne stosowanie w ciąży i ryzyko wad serca AD 4

Oprócz informacji socjodemograficznych (rok dostawy, stan zamieszkania, wiek, rasa i parytet) rozważaliśmy znane lub podejrzewane czynniki ryzyka wrodzonych wad serca oraz czynniki zastępcze dla takich czynników ryzyka: ciąża mnoga, przewlekła choroba matek (nadciśnienie, cukrzyca) , epilepsja i choroba nerek), stosowanie podejrzanych leków teratogennych, stosowanie innych leków psychotropowych (leki przeciwdrgawkowe, przeciwpsychotyczne, anksjolityczne i nasenne, inne benzodiazepiny i barbiturany), stosowanie leków przeciwcukrzycowych i przeciwnadciśnieniowych oraz liczba wyraźnych recept leki stosowane, z wyjątkiem leków przeciwdepresyjnych, jako ogólny wskaźnik współistniejących stanów.27 Aby zaradzić zakłopotaniu za pomocą podstawowego wskazania, wzięliśmy pod uwagę wskaźnik ciężkości depresji (liczba diagnoz depresji otrzymanych jako pacjent ambulatoryjny i hospitalizowany) oraz inne wskazania do stosowania przeciwdepresyjnego ( inne zaburzenia zdrowia psychicznego, diagnozy związane z bólem, zaburzenia snu, premedytacje zespół silnego napięcia, palenie tytoniu i syndrom chronicznego zmęczenia). Analiza statystyczna
Porównaliśmy rozkłady cech socjodemograficznych, klinicznych i opieki zdrowotnej w różnych grupach ekspozycji i obliczyliśmy bezwzględne ryzyko wad wrodzonych serca. Analizę logistyczno-regresyjną zastosowano do oszacowania ilorazów szans dla wad wrodzonych serca i odpowiadających im 95% przedziałów ufności. Ponieważ iloraz szans jest doskonałym przybliżeniem wskaźnika ryzyka w przypadku rzadkich wyników, wyniki określane są jako względne ryzyko28. Zastosowanie wiarygodnego estymatora wariancji w celu uwzględnienia korelacji u kobiet z mnogimi ciążami nie zmieniło przedziałów ufności zauważalnie, więc ze wszystkich analiz pominięto struktury korelacji.
Wyniki przedstawiono dla analiz przeprowadzonych według trzech poziomów dostosowania: nieskorygowanej analizy; analiza ograniczona do kobiet z rozpoznaniem depresji, do kontrolowania potencjalnego działania choroby podstawowej lub związanych z nią czynników; oraz analizę ograniczoną do kobiet z rozpoznaniem depresji i przeprowadzonych z zastosowaniem stratyfikacji score-score w celu dalszej kontroli dla wskaźników ciężkości depresji i innych potencjalnych czynników zakłócających. 29 Oceny skłonności uzyskano na podstawie przewidywanego prawdopodobieństwa leczenia oszacowanego w regresji logistycznej. Read more „Przeciwdepresyjne stosowanie w ciąży i ryzyko wad serca AD 4”

Czas terapii antyretrowirusowej po rozpoznaniu kryptokokowego zapalenia opon mózgowych AD 5

Badanie było statystycznie zasilane, aby wykryć 25% relatywną korzyść z przeżycia (absolutna korzyść, 15 punktów procentowych) z 90% mocy i ogólny dwustronny poziom alfa wynoszący 0,05 przy zamierzonej wielkości próbki wynoszącej 500 uczestników. Założeniem a priori było to, że wskaźnik przeżywalności w 26 tygodniu wynosiłby 40 do 50% ze strategią odroczonego ART. 1,9,26-30 Porównywano przeżycie po 26 tygodniach między zdefiniowanymi wcześniej podgrupami, zgodnie z charakterystyką wyjściową, przy użyciu modeli w tym określenie interakcji między grupą leczoną a podgrupą. Kategoryczne drugorzędne punkty końcowe zostały porównane z użyciem dokładnego testu Fishera. Aby uwzględnić konkurencyjne ryzyko zgonu, wykorzystano funkcję skumulowanej częstości występowania w celu porównania punktów końcowych IRIS, nawrotu i zdarzeń niepożądanych pomiędzy grupami leczonymi.31 Zastosowano liniowy model regresji mieszanych efektów z losowym punktem przecięcia i nachyleniem. oszacować współczynnik klirensu grzybów mierzony jako spadek log10 jednostek tworzących kolonie (CFU) kryptokoków na mililitr CSF dziennie wśród wszystkich uczestników, dla których dostępne były dwie lub więcej hodowli.22 Wszystkie analizy przeprowadzono przy użyciu oprogramowania SAS w wersji 9.3 (SAS Institute), zgodnie z zasadą zamiaru leczenia, na podstawie dwustronnego błędu typu I z poziomem alfa 0,05.
Wyniki
Uczestnicy
Rysunek 1. Read more „Czas terapii antyretrowirusowej po rozpoznaniu kryptokokowego zapalenia opon mózgowych AD 5”

Czas terapii antyretrowirusowej po rozpoznaniu kryptokokowego zapalenia opon mózgowych AD 4

Kolejno ponumerowane, nieprzejrzyste, zapieczętowane koperty przechowywane w skrytce zawierały zadania losowania dla zapisanych uczestników. Koperty zostały otwarte po uzyskaniu pisemnej zgody. Po wstępnym, diagnostycznym nakłuciu lędźwiowym wykonano terapeutyczne nakłucia lędźwiowe, z użyciem manometrów, w dniu 7 i dniu 14 leczenia amfoterycyną oraz dodatkowo w razie potrzeby do kontroli ciśnienia wewnątrzczaszkowego (mediana trzech nakłuć lędźwiowych). Rutynowa opieka obejmowała podawanie płynów dożylnych (. 2 litry na dzień), postępowanie z elektrolitem i profilaktykę trimetoprim-sulfametoksazolem. Uczestnicy byli obserwowani codziennie podczas hospitalizacji, następnie co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co miesiąc przez 46 tygodni. Szczegółowe informacje na temat przebiegu studiów można znaleźć w protokole i planie analizy statystycznej, dostępnym wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie. Read more „Czas terapii antyretrowirusowej po rozpoznaniu kryptokokowego zapalenia opon mózgowych AD 4”

Czas terapii antyretrowirusowej po rozpoznaniu kryptokokowego zapalenia opon mózgowych AD 3

Pacjenci z podejrzeniem zapalenia opon mózgowych byli badani podczas prezentacji w szpitalu i udzielali porad dotyczących kryptokokozy, HIV i AIDS, ART i możliwego udziału w badaniach. Kryteria kwalifikacji do rejestracji to wiek 18 lat lub więcej, diagnoza zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), brak wcześniejszego odbioru ART, diagnoza kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oparta na hodowli płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) lub test antygenu cryptokokowego CSF, oraz leczenie terapią opartą na amfoterycynie. Kryterium wykluczenia było niezdolność do poddania się obserwacji, przeciwwskazaniom do lub odrzuceniu punkcji lędźwiowych, wielokrotnych jednoczesnych infekcji OUN, wcześniejszej kryptokokozy, przyjmowania chemioterapii lub środków immunosupresyjnych, ciąży, karmienia piersią i poważnych stanów koegzystujących, które wykluczały losowe przypisanie do wcześniejsze lub odroczone ART. Kobiety uwzględnione w badaniu zgodziły się na stosowanie dwóch form antykoncepcji, ponieważ flukonazol w dużych dawkach ma potencjalnie działanie teratogenne w pierwszym trymestrze ciąży. Pisemną świadomą zgodę uzyskano od każdego uczestnika lub jego zastępcy. Instytucjonalna rada przeglądowa w każdej z uczestniczących stron zatwierdziła badanie. Badanie leczenia
Pacjenci przystąpili do badania po 7 do 11 dniach leczenia przeciwgrzybiczego. Read more „Czas terapii antyretrowirusowej po rozpoznaniu kryptokokowego zapalenia opon mózgowych AD 3”

Czas terapii antyretrowirusowej po rozpoznaniu kryptokokowego zapalenia opon mózgowych AD 2

Od 2009 r. Międzynarodowy standard opieki zmienił się w kierunku wcześniejszej inicjacji ART po rozpoznaniu oportunistycznej infekcji; większość dowodów na poparcie tej strategii dotyczy gruźlicy, szczególnie u osób z liczbą komórek CD4 mniejszą niż 50 na milimetr sześcienny.10-13 Sprzeczne dane dotyczące związku między czasem ART dla kryptokokozy a wynikiem stanowią dylemat terapeutyczny. Trzy randomizowane badania różniły się zarówno pod względem czasu inicjacji ART, jak i wyników.13-15 Badanie grupy AIDS Próby kliniczne A5164, w którym udział wzięło 41 uczestników z USA i RPA z kryptokokozą, którzy otrzymywali leczenie oparte na amfoterycynie, wykazało nieistotny spadek wskaźniki śmierci i progresji AIDS wśród osób losowo przydzielonych do wcześniejszego rozpoczęcia ART (<14 dni po diagnozie, mediana, 12 dni) w porównaniu z osobami, które zostały przypisane do odroczonego rozpoczęcia ART (> 28 dni po diagnozie, mediana, 45 dni ) .13,16 Dla porównania, w grupie 54 pacjentów w Zimbabwe leczonych monoterapią flukonazolem (800 mg na dobę) śmiertelność była wyższa wśród osób losowo przydzielonych do natychmiastowej ART (mediana, <24 godziny) niż wśród osób ART (mediana, 10 tygodni) .14 Trzecie randomizowane badanie, w którym uczestniczyło 27 pacjentów w Botswanie, nie wykazało istotnej różnicy w stopniu przeżycia, ale większą częstość występowania IRIS z wcześniejszym ART.15 Wszystkie trzy tr iale nie byli w stanie zapewnić ostatecznych wskazówek. Ponadto stwierdzono, że wcześniejsze ART nie jest korzystne dla gruźliczego zapalenia opon mózgowych17; w związku z tym czas ART, który zapewnia największą korzyść terapeutyczną u pacjentów z zakażeniami ośrodkowego układu nerwowego (OUN) może różnić się od czasu u pacjentów z zakażeniami innymi niż OUN.
Zaprojektowaliśmy próbę Cryptococcal Optimal ART Timing (COAT), aby ustalić, czy wcześniejsza lub odroczona ART zapewnia korzyść w zakresie przeżycia, biorąc pod uwagę różnicę między ryzykiem kryptokokowego IRIS a korzyścią ART. Po rozpoczęciu ART, kryptokokowy IRIS występuje u około 14 do 30% osób, którym kryptokokoza została skutecznie leczona.10,11 IRIS może być śmiertelna, gdy wystąpi w mózgu.18,19 Jednak wcześniejsze inicjowanie ART jest korzystne po oportunistycznych infekcjach nieużywanie CNS.10-13 Postawiliśmy hipotezę, że inicjacja ART od do 2 tygodni po rozpoznaniu kryptokokowego zapalenia opon mózgowych, podczas drugiego tygodnia terapii opartej na amfoterycynie w szpitalu, poprawiłaby 26-tygodniowy wskaźnik przeżywalności w porównaniu z początkiem ART. około 5 tygodni po rozpoznaniu, pod warunkiem, że jest to leczenie ambulatoryjne. Read more „Czas terapii antyretrowirusowej po rozpoznaniu kryptokokowego zapalenia opon mózgowych AD 2”

Czas terapii antyretrowirusowej po rozpoznaniu kryptokokowego zapalenia opon mózgowych

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych stanowi 20 do 25% zgonów związanych z syndromem nabytego niedoboru odporności w Afryce. Terapia antyretrowirusowa (ART) jest niezbędna do przeżycia; jednakże kwestia, kiedy należy rozpocząć ART po rozpoznaniu kryptokokowego zapalenia opon mózgowych pozostaje bez odpowiedzi. Metody
Ocenialiśmy przeżywalność w wieku 26 tygodni wśród 177 dorosłych osób zakażonych wirusem niedoboru odporności w Ugandzie i Południowej Afryce, którzy przeszli kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i wcześniej nie otrzymywali ART. My losowo wyznaczeni uczestnicy badania poddaliśmy inicjacji wcześniejszej ART (1 do 2 tygodni po postawieniu diagnozy) lub odłożono inicjację ART (5 tygodni po diagnozie). Uczestnicy otrzymywali amfoterycynę B (0,7 do 1,0 mg na kilogram masy ciała na dzień) i flukonazol (800 mg na dzień) przez 14 dni, a następnie terapię konsolidacyjną flukonazolem.
Wyniki
Śmiertelność 26-tygodniowa przy wcześniejszej inicjacji ART była istotnie wyższa niż w przypadku odroczonego rozpoczęcia ART (45% [40 z 88 pacjentów] w porównaniu z 30% [27 z 89 pacjentów], współczynnik ryzyka zgonu, 1,73, 95% przedział ufności [CI ], Od 1,06 do 2,82, P = 0,03). Nadmierna liczba zgonów związanych z wcześniejszą inicjacją ART wystąpiła 2 do 5 tygodni po diagnozie (P = 0,007 dla porównania między grupami); umieralność była podobna w obu późniejszych grupach. Read more „Czas terapii antyretrowirusowej po rozpoznaniu kryptokokowego zapalenia opon mózgowych”

Zapobieganie i leczenie brakujących danych w badaniach klinicznych ad 5

W związku z tym zalecamy, aby metody pojedynczego imputacji, takie jak przeniesiona ostatnia obserwacja i obserwacja bazowa nie były stosowane jako podstawowe podejście do leczenia brakujących danych , chyba że założenia leżące u podstaw takich metod są naukowo uzasadnione. 5 Preferowane metody i analizy wrażliwości
Ogólnie rzecz biorąc, panel faworyzował metody i metody równania oparte na estymacji, które są oparte na modelu statystycznym danych. W szczególności ważone estymatory i modele z wieloma imputacjami mają tę zaletę, że można je wykorzystać do włączenia informacji pomocniczych o brakujących danych do ostatecznej analizy, i dają one standardowe błędy i wartości P, które zawierają niepewność brakujących danych. Analizy przeprowadzane za pomocą takich metod często zakładają, że brakuje brakujących danych losowo, a takie założenie często ma sens w przypadku analizy pierwotnej. Jednak obserwowane dane nigdy nie mogą zweryfikować, czy to założenie jest prawidłowe. Read more „Zapobieganie i leczenie brakujących danych w badaniach klinicznych ad 5”